Botox
БОТОКС® (BOTOX®)
Allergan Inc.
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
пор. д/р-ра д/ин. 100 ЕД фл., № 1
1 флакон содержит ботулинический токсин* типа А по 100 или 200 единиц-Аллерган (ЕД-Аллерган).
*От Clostridium botulinum.
Вспомогательные вещества: человеческий альбумин, натрия хлорид.
№ 805/10-300200000 от 15.03.2013 до 15.03.2018
ХАРАКТЕРИСТИКА:
Иммунологические и биологический свойства
Фармакодинамика.
Ботулинический токсин типа А блокирует периферическое выделение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путем расщепления SNAP-25, неотъемлемой части связывания и выделения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях.
После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина поверхностными рецепторами определенных клеток. После этого происходит передача токсина через мембрану плазмы с помощью опосредованного рецепторами эндоцитоза.
Затем токсин выделяется в цитозоль. Последний процесс сопровождается постепенным замедлением выделения ацетилхолина, клинические признаки проявляются в течение 2–3 дней, максимальный эффект можно увидеть через 5–6 нед после инъекций.
Восстановление после в/м инъекции происходит в течение 12 нед, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с концевой пластинкой. После п/к инъекции, когда мишенью являются подмышечные потовые железы, у пациентов, которым ввели 50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную область, эффект после первой инъекции длится от 7,5 мес до 1 года и более.
Восстановление симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы, после п/к инъекции препарата не изучали. Вследствие внутренней инъекции в детрузор, препарат Ботокс действует на эфферентные пути деятельности детрузора путем сдерживания высвобождения ацетилхолина. Также препарат Ботокс может сдерживать афферентные нейротрансмиттеры и сенсорные пути.
Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора
Проведены 2 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных мультицентровых клинических исследования фазы III у пациентов с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, у которых отмечали непроизвольное мочеиспускание или пациентам применяли катетеризацию. Было привлечено в общей сложности 691 пациент с повреждением спинного мозга или рассеянным склерозом, у которых не было достаточного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства. Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения 200 единиц-Аллерган препарата Ботокс (количество — 227), 300 единиц-Аллерган препарата Ботокс (количество — 223) или плацебо (количество — 241).
В обоих исследованиях фазы III значительные улучшения, по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности от начального уровня, который измерялся частотой эпизодов недержания мочи в течение 1 нед, отмечали в пользу препарата Ботокс (200 единиц-Аллерган и 300 единиц-Аллерган) в основной промежуток эффективности на 6-й неделе, учитывая процент «сухих» пациентов. Были заметны значительные улучшения в уродинамических параметрах, включая максимальное увеличение цистометрического объема и уменьшение пограничного давления детрузора во время первого непроизвольного сокращения. Также наблюдались значительные улучшения, по сравнению с плацебо, у пациентов с недержанием мочи по специфическим показателям качества жизни, обусловленным состоянием здоровья, которые были определены по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое влияние и социальное смущение. Не продемонстрировано дополнительных преимуществ дозировки 300 единиц-Аллерган по сравнению с 200 единиц-Аллерган препарата Ботокс, и более благоприятный профиль безопасности был продемонстрирован при применении 200 единиц-Аллерган препарата Ботокс.
Средняя продолжительность реакции пациентов на препарат в обоих базовых исследованиях, рассчитанная на основе потребности пациентов в проведении повторного лечения, составляла 256–295 дней (36–42 нед) для группы препарата Ботокс 200 единиц-Аллерган и 92 дня (13 нед) — для группы плацебо.
Для всех конечных показателей эффективности пациенты получили ответную реакцию после повторного лечения.
В базовых исследованиях ни у одного из общего количества 475 пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора не было выявлено нейтрализующих антител.
Хроническая мигрень
Препарат Ботокс блокирует высвобождение нейротрансмиттеров, связанных с генезом боли. Механизм действия препарата Ботокс для ослабления симптомов хронической мигрени до конца не определен. Доклинические и клинические фармакодинамические исследования допускают, что Ботокс угнетает периферическую сенсибилизацию, таким образом, возможно, также замедляет основную сенсибилизацию.
Основные результаты, полученные из объединенного анализа эффективности после 2 курсов лечения препаратом Ботокс, введенного с интервалом в 12 нед, выявленные в 2 клинических исследованиях фазы III у пациентов с хронической мигренью, которые на протяжении начального 28-дневного периода имели как минимум 4 эпизода и ?15 дней головной боли (не менее 4 ч непрерывной головной боли) и не менее 50% дней головной боли, которые считаются днями мигрени/возможной мигрени, приведены в таблице ниже:
Среднее изменение от исходного уровня, 24-я неделя |
Ботокс количество — 688 |
Плацебо количество — 696 |
p-значение |
Количество дней головной боли |
–8,4 |
–6,6 |
p<0,001 |
Количество дней умеренной/сильной головной боли |
–7,7 |
–5,8 |
p<0,001 |
Количество дней мигрени/возможной мигрени |
–8,2 |
–6,2 |
p<0,001 |
% пациенов с уменьшением на 50% количества дней головной боли |
47% |
35% |
p<0,001 |
Общее совокупное количество часов головной боли в дни головной боли |
–120 |
–80 |
p<0,001 |
Хотя исследования не были направлены на определение разницы в подгруппах, можно проследить, что эффект от лечения был менее выраженным в подгруппе пациентов мужского пола (количество — 188) и не кавказского типа (количество — 137), чем в общей популяции исследования.
Первичный гипергидроз подмышечных впадин.
Двойное слепое клиническое мультицентровое исследование проводили у пациентов со стойким двусторонним первичным подмышечным гипергидрозом, у которых, по данным гравиметрических измерений, в каждой подмышечной области в спокойном состоянии непроизвольно выделялось не менее 50 мг пота за 5 мин при комнатной температуре. Пациенты были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала 50 единиц-Аллерган препарата, а вторая — плацебо. Пациенты продемонстрировали снижение подмышечного потоотделения по сравнению с изначальными данными на 50%. Через 4 нед после инъекции в группе получающих препарат этот показатель составлял уже 93,8% по сравнению с группой плацебо — 35,9% (р<0,001). Процент респондентов в группе пациентов, которым вводили Ботокс, продолжал быть значительно выше (р<0,001), чем у пациентов, получивших плацебо, в течение всего периода после лечения, вплоть до 16 нед.
Дальнейшее открытое исследование зарегистрировало пациентов, которые прошли 3 курса лечения препаратом. Процент клинической реакции на 16-й неделе после 1; 2-го и 3-го курса лечения был соответственно 85%; 86,2% и 80%. Средняя продолжительность эффекта, установленная на основании комбинированного однодозового и открытого продолжительного исследования, составила 7,5 мес после первого курса, однако для 27,5% пациентов продолжительность эффекта составляла 1 год и более.
Имеется небольшой опыт клинических исследований относительно применения препарата Ботокс у детей с первичным гипергидрозом подмышечных впадин в возрасте 12–18 лет. Проведено однократное одногодичное неконтролируемое с повторяемой дозой исследование безопасности у детей в США в возрасте 12–17 лет (количество — 144) с выраженным первичным гипергидрозом подмышечных впадин. Участниками были преимущественно женщины (86,1%) и кавказского типа (82,6%). Участницы получали лечение в дозе 50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную впадину с общей дозой 100 единиц-Аллерган за весь период лечения. Однако никаких исследований относительно установления дозы у подростков не было проведено, таким образом, никаких рекомендаций относительно дозирования не может быть предоставлено. Эффективность и безопасность препарата Ботокс в данной группе окончательно не установлены.
Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины). У пациентов с вертикальными морщинами между бровями (глабеллярными морщинами от умеренно до значительно выраженных) при максимальном нахмуривании, которые были включены в клиническое исследование, инъекции препарата значительно уменьшили выраженность глабеллярных морщин на срок до 4 мес, что было определено специальной оценкой выраженности глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании и общей оценкой субъектом изменений внешнего вида его/ее вертикальных морщин между бровями (глабеллярных морщин). Никакие клинические показатели не включали объективную оценку психологического влияния. Через 30 дней после инъекции 80% пациентов, которым проведено лечение препаратом, были определены как лица, отреагировавшие на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность при максимальном нахмуривании) по сравнению с 3% пациентов, которые прошли лечение плацебо. Одновременно 89% пациентов, получавших лечение препаратом, ощутили умеренное или значительное улучшение по сравнению с 7% пациентов, которые прошли лечение плацебо.
Инъекции препарата Ботокс также значительно уменьшили выраженность глабеллярных морщин в состоянии покоя. 39% пациентов имели от умеренных до значительных глабеллярные морщины в состоянии покоя (15% не имели морщин в состоянии покоя). Из них 74% пациентов, которые прошли лечение препаратом Ботокс, были определены как лица, отреагировавшие на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность) через 30 дней после инъекции по сравнению с 20% пациентов, которые прошли лечение плацебо.
Имеются ограниченные клинические данные фазы III относительно применения препарата Ботокс у пациентов в возрасте старше 65 лет. Лишь 6% лиц были в возрасте старше 65 лет, и определяемая эффективность была ниже в этой возрастной группе.
Фармакокинетика.
Исследования распределения, проведенные на животных, показали медленную диффузию 125I-комплекса нейротоксина ботулина А в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выделение с мочой. Количество меченного изотопом материала в мышце уменьшалось с периодом полувыведения около 10 ч. В месте инъекции радиоактивность была ограничена большими молекулами протеина, а в плазме крови — малыми молекулами, что свидетельствует о быстром системном метаболизме субстрата. В течение 24 ч после введения дозы 60% радиоактивности было выведено с мочой. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, которые рециркулируют обычными путями метаболизма.
Классических исследований абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активной субстанции не проводили в связи со свойствами этого препарата.
ПОКАЗАНИЯ:
- препарат применяют для устранения мышечных спазмов:
- глазного века (тонический блефароспазм);
- лица (гемифациальный спазм) и сопутствующей фокальной дистонии;
- шеи и плеч (цервикальная дистония);
- руки и запястья у взрослых, которые перенесли инсульт;
- для регулирования деформации стопы по типу конской стопы у детей с детским церебральным параличом в возрасте от 2 лет и старше.
- Для лечения недержания мочи у взрослых пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора в результате нейрогенного мочевого пузыря, который является следствием устойчивого повреждения субцервикального (шейного) отдела спинного мозга или рассеянного склероза.
- Для симптоматического облегчения у взрослых пациентов, состояние которых может быть отнесено к хронической мигрени (вследствие соответствия следующим критериям: головные боли ?15 дней в месяц, из которых как минимум 8 дней мигрени), которые недостаточно реагируют или не переносят профилактических лекарственных средств для лечения мигрени.
Для лечения и устранения:
- первичного гипергидроза подмышечных впадин, который мешает работе и не поддается местному лечению;
- вертикальных морщин между бровями (от умеренно до значительно выраженных) у взрослых в возрасте до 65 лет.
ПРИМЕНЕНИЕ:
Единицы токсина ботулина одного препарата не являются взаимозаменяемыми с единицами другого препарата. Дозы, рекомендованные в единицах-Аллерган, отличаются от других ботулотоксических препаратов. Дозы для людей пожилого возраста такие же, как для взрослых, однако можно вводить минимальную эффективную дозу. После восстановления препарат Ботокс следует применять только во время одной сессии инъекций на каждого пациента. Ботокс должен вводить только врач соответствующей квалификации, который имеет соответствующий опыт лечения и использует во время лечения соответствующее оборудование.
Вцелом, доза и количество инъекций на одну мышцу не определены, поэтому индивидуальная терапевтическая доза должна быть определена врачом. Оптимальную дозу определяют методом титрования, но рекомендованная максимальная доза не должна быть превышена.
Рекомендуется разводить содержимое флакона и заполнять шприц над бумажным полотенцем с пластиковой прокладкой, чтобы не пролить ни единой капли. Восстанавливать препарат только стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций. Соответствующее количество растворителя набирают в шприц (см. ниже). Центральную часть резинового колпачка следует протереть спиртом.
Таблица восстановления препарата Ботокс
Количество растворителя (0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций), мл |
Полученная доза (единиц-Аллерган в 0,1 мл) 100 единиц-Аллерган |
Полученная доза (единиц-Аллерган в 0,1 мл) 200 единиц-Аллерган |
0,5 |
20 |
40 |
1 |
10 |
20 |
2 |
5 |
10 |
4 |
2,5 |
5 |
8 |
1,25 |
2,5 |
Если для одной инъекционной процедуры используют различные по объему флаконы препарата Ботокс, следует обратить внимание на то, чтобы было применено необходимое количество растворителя для восстановления соответствующего количества единиц препарата на 0,1 мл. Количество растворителя отличается для препарата Ботокс 100 единиц-Аллерган и 200 единиц-Аллерган. Каждый шприц должен быть маркирован соответствующим образом.
Специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством или его отходами
Поскольку Ботокс денатурируется при образовании пузырьков или при другом сильном взбалтывании, вводить растворитель во флакон следует осторожно. Не использовать флакон, если вакуум не втягивает растворитель в него. Восстановленный препарат Ботокс представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтоватый р-р без посторонних твердых частиц. Перед применением визуально проверить разведенный р-р на прозрачность и отсутствие частиц. Восстановленный во флаконе р-р Ботокс может храниться до применения в холодильнике (при температуре 2–8 °С) на протяжении 24 ч. Если р-р Ботокс восстанавливают затем в шприце для применения при показании недержание мочи, р-р следует использовать немедленно.
Данные относительно даты и времени восстановления должны быть нанесены на специальное место на этикетке флакона. Этот препарат предназначен только для однократного использования. Любой неиспользованный р-р должен быть утилизирован.
Для безопасной утилизации неиспользованные флаконы восстанавливают небольшим количеством воды, а потом стерилизуют в автоклаве. Любые использованные флаконы, шприцы, разлитый р-р и прочее необходимо стерилизовать в автоклаве; остатки Ботокс могут деактивироваться с помощью разведенного р-ра гипохлорита (0,5%) на протяжении 5 мин.
Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться согласно установленным национальным требованиям.
Блефароспазм/гемифациальный спазм
Р-р препарата вводят стерильными иглами калибра 27–30/0,40–0,30 мм.
Электромиографического исследования не требуется. Первичную рекомендованную дозу 1,25–2,5 единиц-Аллерган вводят в среднюю и боковую часть m. orbicularis oculi верхнего века и боковую часть m. orbicularis oculi нижнего века. Можно вводить препарат и в дополнительные зоны — зону бровей, боковую часть круговой мышцы и верхний участок лица, если спазмы в них мешают выполнять зрительные функции. Чтобы снизить риск такого осложнения, как птоз (опущение), не допускаются инъекции возле мышцы, которая поднимает верхнее веко. С целью уменьшения риска такого осложнения, как диплопия (двоение в глазах), не допускаются инъекции в среднюю часть нижнего века.
Первичный эффект от инъекций можно увидеть через 3 дня, а максимальный достигается в течение первых 2 нед после процедуры. Эффект от каждой процедуры сохраняется около 3 мес, после чего при необходимости ее можно повторить. При повторных сеансах процедуры дозу можно повысить почти вдвое, если результат после первой процедуры недостаточный. Однако доказано, что нет преимуществ при введении более 5 единиц-Аллерган в одну зону. Первичная доза не должна превышать 25 единиц-Аллерган на одну глазную зону. Нет никаких дополнительных преимуществ при применении чаще, чем каждые 3 мес.
При регулировании блефароспазма общая доза не должна превышать 100 единиц-Аллерган каждые 12 нед.
Пациентов с гемифациальным спазмом или нервными расстройствами VII степени следует лечить, как и больных с односторонним блефароспазмом, при необходимости можно вводить препарат в другие пораженные мышцы.
Спастичность мышц шеи и плеч у взрослых (цервикальная дистония). Дозу определяют индивидуально. Восстановленный препарат Ботокс вводят с помощью иглы соответствующего калибра (обычно 25–30/0,50–0,30 мм).
Лечение следует начинать с наименьшей эффективной дозы. Для терапии спазмов шеи и плеч может понадобиться несколько инъекций на один курс терапии. Допускается введение до 50 единиц-Аллерган в одно место. В грудино-ключично-сосцевидную мышцу следует вводить не больше 100 единиц. Для минимизации случаев дисфагии грудино-ключично-сосцевидную мышцу не следует обкалывать с двух сторон. Допускается проведение инъекций в несколько участков одной мышцы. При первичном курсе терапии общая доза не должна превышать 200 единиц-Аллерган, при дальнейших курсах проводят коррекцию в зависимости от первичного результата. Общая доза введения препарата за один сеанс не должна превышать 300 единиц-Аллерган.
После инъекции в шею или плечи улучшение, как правило, наступает через 2 нед и достигает максимума приблизительно через 6 нед после окончания курса терапии. Интервалы в лечении <10 нед не рекомендуются. Эффект каждого курса терапии длится около 12 нед.
Фокальная спастичность верхних конечностей после перенесенного инсульта
Восстановленный препарат Ботокс вводят с помощью стерильной иглы калибра 25; 27 или 30/0,50–0,40–0,30 мм в поверхностные мышцы и с помощью длинной иглы в глубокие мышцы. Для локализации вовлеченной мышцы может быть использована методика нейростимуляции или электромиография. Разные места инъекций позволяют препарату Ботокс оказывать большее влияние на зоны иннервации, что особенно важно для крупных мышц. Точную дозу и количество мест для инъекций необходимо корригировать в зависимости от индивидуальных размеров, количества и локализации вовлеченных мышц, тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости и индивидуального ответа пациента на предыдущее лечение.
Ниже приведены средние эффективные дозы в зависимости от мышцы, в которую планируется введение инъекции:
Мышца |
Общая доза, единиц-Аллерган/количество зон |
Flexor digitorum profundus |
15–50/1–2 |
Flexor digitorum sublimis |
15–50/1–2 |
Flexor carpi radialis |
15–60/1–2 |
Flexor carpi ulnaris |
10–50/1–2 |
Adductor Pollicis |
20/1–2 |
Flexor Pollicis Longus |
20/1–2 |
Средняя суммарная доза на курс лечения должна составлять 200–240 единиц-Аллерган, распределенных на вовлеченные мышцы). Улучшение мышечного тонуса появляется в течение 2 нед, а максимальный эффект, как правило, отмечают на протяжении 4–6 нед. Степень и характер мышечной спастичности во время повторной инъекции может быть причиной изменения дозы препарата и выбора мышцы для инъекции. Следует применять минимальную эффективную дозу. По усмотрению врача повторную дозу можно назначать, когда эффект предыдущей инъекции снижается. Однако повторные инъекции нежелательно проводить ранее чем через 12 нед.
Детский церебральный паралич
Восстановленный препарат Ботокс вводят стерильными иглами калибра 23–26/0,60–0,45 мм. Применяют в виде разделенной на курс лечения общей дозы, которую вводят отдельными инъекциями в центральную и боковые верхние части пораженной икроножной мышцы. При гемиплегии общая первичная рекомендованная доза составляет 4 единицы-Аллерган на 1 кг массы тела в пораженную конечность. При диплегии общая первичная рекомендованная доза составляет 6 единиц-Аллерган на 1 кг массы тела, разделенная между пораженными конечностями. Общая доза не должна превышать 200 единиц-Аллерган.
Клиническое улучшение, как правило, появляется в течение первых 2 нед после инъекции. Повторные дозы следует применять при уменьшении выраженности эффекта предыдущих инъекций, но не чаще, чем каждые 3 мес.
Для детей следует подбирать такую дозу, которая позволит делать перерывы между инъекциями продолжительностью не менее 6 мес.
Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора
На момент лечения у пациентов не должно быть инфекции мочевыводящих путей.
С целью профилактики следует применять антибиотики 1–3 дня до начала лечения, в день лечения и 1–3 дня после лечения.
Пациентам рекомендуется прекратить антитромбоцитарную терапию минимум за 3 дня до проведения процедуры. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, должны находиться под надлежащим контролем, чтобы снизить риск появления кровотечения.
Перед инъекцией возможно внутрипузырное введение растворенного обезболивающего средства (с успокаивающим или без него) или применение общей анестезии, местной анестезии по локализации вовлеченного участка. Если применяют местную анестезию по локализации вовлеченного участка, то следует провести дренирование мочевого пузыря и его промывание с помощью стерильного р-ра натрия хлорида перед тем, как продолжать процедуру введения инъекции. Рекомендуемая доза составляет 200 единиц-Аллерган препарата Ботокс, по 1 мл инъекции (~6,7 единиц-Аллерган) параллельно в 30 участков детрузора.
Восстановленный препарат Ботокс (200 единиц-Аллерган/30 мл) вводят в мышцу детрузор с помощью гибкого или зафиксированного (ригидного) цистоскопа, избегая зоны треугольника мочевого пузыря. В мочевой пузырь следует ввести достаточное количество р-ра натрия хлорида с целью достаточной визуализации, но следует избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря.
Инъекционную иглу следует наполнить (промыть) примерно 1 мл р-ра до начала проведения инъекций (в зависимости от длины иглы), чтобы вытеснить воздух.
Иглу следует вводить примерно на 2 мм в детрузор. Вводят 30 инъекций, каждая по 1 мл (общий объем 30 мл), на расстоянии примерно 1 см друг от друга. Для последней инъекции следует ввести примерно 1 мл стерильного р-ра натрия хлорида, чтобы обеспечить полное дозирование. После введения инъекций р-р натрия хлорида, использованный для визуализации стенки мочевого пузыря, следует дренировать. Необходимо наблюдать за пациентом не менее 30 мин после введения инъекций.
Клиническое улучшение обычно происходит через 2 нед. Пациентам следует провести повторную процедуру, если клинический эффект от предыдущей процедуры уменьшился, но не раньше, чем через 3 мес после предыдущего введения.
Хроническая мигрень
Диагноз хронической мигрени должен быть установлен и препарат Ботокс должен быть введен исключительно под наблюдением врача-невролога, являющегося специалистом в лечении хронической мигрени.
Рекомендуемая доза восстановленного препарата Ботокс для лечения хронической мигрени составляет от 155 до 195 единиц-Аллерган, введенных в/м с помощью иглы калибра 30/0,30 мм. Инъекции по 0,1 мл (5 единиц-Аллерган) вводятся в 31–39 участков. Инъекции следует разделить на 7 специфических зон мышц головы и шеи, как указано в таблице ниже. Для шейной зоны у пациентов с очень толстыми шейными мышцами может понадобиться игла калибра 25/0,50 мм. В мышцу гордецов (m. procerus) инъекцию необходимо вводить в один участок (линия середины), во все другие мышцы следует вводить двусторонним способом: половину количества инъекций в участки на левой стороне и половину — на правой стороне головы и шеи. Если имеется участок/участки основной локализации боли, можно ввести дополнительные инъекции в одну или обе стороны в 3 специфические группы мышц: m. occipitalis, m. temporalis и m. trapezius. Максимальная доза на одну мышцу указана в таблице ниже.
Рекомендуемый график лечения составляет каждые 12 нед.
Дозировка препарата Ботокс для лечения хронической мигрени по виду мышц
Вид мышцы |
Рекомендованная доза |
Зона головы/шеи |
Общая доза (количество участковa) |
Frontalisb |
20 единиц-Аллерган (4 участка) |
Corrugatorb |
10 единиц-Аллерган (2 участка) |
Procerus |
5 единиц-Аллерган (1 участок) |
Occipitalisb |
от 30 единиц-Аллерган (6 участков) до 40 единиц-Аллерган (до 8 участков) |
Temporalisb |
от 40 единиц-Аллерган (8 участков) до 50 единиц-Аллерган (до 10 участков) |
Trapeziusb |
от 30 единиц-Аллерган (6 участков) до 50 единиц-Аллерган (до 10 участков) |
Cervical Paraspinal Muscle Groupb |
20 единиц-Аллерган (4 участка) |
Общая доза |
от 155 единиц-Аллерган до 195 единиц-Аллерган (от 31 до 39 участков) |
a) участок для в/м инъекции = 0,1 мл = 5 единиц-Аллерган препарата Ботокс;
b) доза, введенная двусторонним способом.
Первичный гипергидроз (чрезмерное потоотделение) подмышечных впадин
Восстановленный препарат Ботокс (100 единиц-Аллерган/4 мл) вводят с помощью иглы калибра 30/0,30 мм. Вводят 50 единиц-Аллерган препарата п/к и равномерно, распределяя их по многим точкам участка на расстоянии 1–2 см друг от друга в зоне максимального потоотделения каждой подмышечной впадины. Зона максимального потоотделения может быть определена с помощью техники окрашивания, например йодокрахмальный тест. Применение доз <50 единиц-Аллерган не изучали, поэтому такие дозы не могут быть рекомендованы.
Как правило, улучшение наступает в течение первой недели после инъекции. Следующие инъекции вводят при снижении клинического эффекта предыдущих инъекций. Инъекции повторяют не чаще, чем через каждые 16 нед. Эффект обычно длится в среднем 7,5 мес после первой инъекции, однако почти у 27,5% пациентов эффект отмечают после 1 года.
Устранение вертикальных морщин между бровями (глабеллярные морщины)
Только для в/м применения!
Вводят инъекцию рекомендованного объема 0,1 мл (4 единицы-Аллерган) препарата Ботокс с помощью стерильной иглы калибра 30/0,30 мм в каждый из пяти участков для инъекций: 2 инъекции в каждую мышцу, которая вызывает сморщивание кожи, и 1 инъекцию в мышцу гордецов, чтобы общая доза составляла 20 единиц-Аллерган.
В случае введения неэффективной дозы препарата Ботокс и отсутствия побочных действий после первого введения препарата можно провести повторные введения препарата и повысить общую дозу до 40–50 единиц-Аллерган, принимая во внимание опыт предыдущих введений препарата.
Уменьшение выраженности морщин между бровями обычно отмечают через 1 нед после лечения, максимальный эффект — через 5–6 нед после инъекции, который длится до 4 мес. Интервалы в применении должны составлять не менее 3 мес.
По усмотрению врача повторные введения препарата могут быть проведены, когда эффект от предыдущих инъекций снизился, но не ранее чем через 12 нед.
Степень и характер мышечной спастичности на момент повторной серии инъекций могут потребовать изменений в дозировании препарата Ботокс, и выборе мышц, в которые вводят инъекции. Применяют минимальную эффективную дозу.
При возникновении дополнительных вопросов относительно применения этого препарата пациенту необходимо обращаться к врачу.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
- при недержании мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора препарат Ботокс противопоказан:
- пациентам с имеющейся на момент лечения инфекцией мочевыводящих путей;
- пациентам с острой задержкой мочеиспускания на момент лечения, которые не применяют катетеризацию на постоянной основе;
- пациентам, которые не хотят и/или не в состоянии инициировать катетеризацию после лечения, если необходимо.
Не применять Ботокс у пациентов:
- с повышенной чувствительностью к токсину ботулина типа А или любому ингредиенту препарата;
- с наличием инфекционного процесса в месте будущей инъекции.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Общие
- В контролируемых клинических исследованиях, побочные реакции, отмеченные как такие, что относились к препарату Ботокс, наблюдались у 35% пациентов с блефароспазмом, 28% с цервикальной дистонией, 17% с детским церебральным параличем, 11% с первичном гипергидрозом подмышечных впадин, 16% с фокальной спастичностью верхних конечностей, связанной с перенесенным инсультом, и 23,5% с вертикальными морщинами между бровями.
- В клинических исследованиях касательно недержания мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, частота возникновения побочных реакций составляла 32% во время первого курса лечения и уменьшилась до 18% во время второго.
- В клинических исследованиях относительно хронической мигрени частота возникновения побочных реакций составляла 26% во время первого курса лечения и уменьшилась до 11% во время второго.
- Как правило, побочные реакции возникают в течение первых нескольких дней после инъекции и являются, как правило, временными и могут длиться до нескольких месяцев, в редких случаях — дольше.
- Локальная слабость мышцы представляет собой ожидаемое фармакологическое действие ботулотоксина в мышечной ткани.
- Как и при других инъекциях, с ними могут быть связаны локальная боль, воспаление, парестезия, гипестезия, вялость, отек, эритема, локализованная инфекция, кровоточивость и/или кровоподтеки. Боль или неприятные ощущения, связанные с использованием иглы, могут закончиться вазовагальными реакциями, включая скоротечную симптоматическую гипотензию и потерю сознания. Сообщалось также о высокой температуре тела и появлении гриппоподобного синдрома после инъекций ботулотоксина.
Частота возникновения по показаниям
Ниже для каждого показания приведена частота возникновения побочных реакций, задокументированная при клинических исследованиях. Частота имеет такие категории оценки: очень часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1000 до <1/100); редко (>1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000).
Блефароспазм/гемифациальный спазм |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
|
Нечасто |
Головокружение, парез лицевого нерва, поражение лицевого нерва |
Нарушения функции глаза |
|
Очень часто |
Птоз верхнего века |
Часто |
Пятнистый кератит, несмыкание глазной щели, сухость глаз, светобоязнь, раздражение глаз и повышенная слезоточивость |
Нечасто |
Кератит, выворот века, диплопия, нарушение и расплывчатость зрения |
Редко |
Отек века |
Очень редко |
Язвенный кератит, дефект эпителия роговицы, перфорация роговицы |
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|
Часто |
Экхимоз |
Нечасто |
Высыпания/дерматит |
Общие расстройства и реакции в месте введения |
|
Часто |
Раздражение и отек лица |
Нечасто |
Апатия |
Цервикальная дистония |
|
Инфекции и инвазии |
|
Часто |
Ринит и инфекция верхних дыхательных путей |
Нарушения со стороны нервной системы |
|
Часто |
Головокружение, мышечная гипертония, гипестезия, сонливость и головная боль |
Нарушения функции глаза |
|
Нечасто |
Диплопия и птоз века |
Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения |
|
Нечасто |
Диспноэ и дистония |
Нарушения со стороны ЖКТ |
|
Очень часто |
Дисфагия |
Часто |
Сухость в ротовой полости и тошнота |
Скелетно-мышечные нарушения и соединительной ткани |
|
Очень часто |
Мышечная слабость |
Часто |
Скелетно-мышечное уплотнение и болезненность |
Общие нарушения и реакции в месте введения |
|
Очень часто |
Боль |
Часто |
Астения, заболевание и симптомы гриппа |
Нечасто |
Повышение температуры тела |
Фокальная спастичность верхних конечностей, связанная с инсультом |
|
Психические расстройства |
|
Нечасто |
Депрессия и бессонница |
Нарушения со стороны нервной системы |
|
Часто |
Мышечная гипертония |
Нечасто |
Гипестезия, головная боль, парестезия, нарушение координации, амнезия |
Нарушения слуха и внутреннего уха |
|
Нечасто |
Головокружение |
Сосудистые нарушения |
|
Нечасто |
Ортостатическая гипотензия |
Желудочно-кишечные нарушения |
|
Нечасто |
Тошнота и оральная парестезия |
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|
Часто |
Экхимоз и пурпура |
Нечасто |
Дерматиты, зуд и высыпания |
Скелетно-мышечные нарушения |
|
Часто |
Боль в конечностях и мышечная слабость |
Нечасто |
Артралгия и бурсит |
Общие нарушения и реакции в месте введения |
|
Часто |
Боль в месте инъекции, лихорадка, грип как болезнь, кровоизлияние и раздражение в месте введения |
Нечасто |
Астения, боль, гиперчувствительность в месте введения, дискомфорт и периферический отек |
Некоторые из нечастых случаев могут относиться к заболеванию |
|
Детский церебральный паралич |
|
Инфекции и инвазии |
|
Очень часто |
Вирусная инфекция и ушная инфекция |
Нарушения со стороны нервной системы |
|
Часто |
Сонливость, нарушение походки и парестезия |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|
Часто |
Высыпания |
Скелетно-мышечные нарушения и соединительной ткани |
|
Часто |
Миалгия, мышечная слабость и боль в конченостях |
Со стороны почек и мочевыводящей системы |
|
Часто |
Недержание мочи |
Травмы, отравления и процедурные осложнения |
|
Часто |
Слабость |
Общие нарушения и реакции в месте введения |
|
Часто |
Недомогание, боль в месте инъекции и астения |
Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора |
|
Инфекции и инвазии |
|
Очень часто |
Инфекция мочевыводящих путей |
Психические нарушения |
|
Часто |
Бессонница |
Желудочно-кишечные нарушения |
|
Часто |
Запор |
Скелетно-мышечные нарушения и нарушения соединительной ткани |
|
Часто |
Мышечная слабость, мышечный спазм |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы |
|
Очень часто |
Задержка мочеиспускания |
Часто |
Гематурия*, дизурия*, дивертикул мочевого пузыря |
Общие нарушения и реакции в месте введения |
|
Часто |
Утомляемость, нарушение походки |
Травмы, отравления и процедурные осложнения |
|
Часто |
Автономная дисрефлексия*, слабость |
*Побочные реакции, связанные с процедурой
В клинических испытаниях инфекция мочевыводящих путей наблюдалась у 49,2% пациентов, проходивших лечение препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и у 35,7% пациентов группы плацебо (53,0% пациентов с рассеянным склерозом, проходивших лечение препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и 29,3% в группе плацебо; 45,4% пациентов с повреждением спинного мозга, которые проходили лечение препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и 41,7% в группе плацебо). Задержка мочеиспускания наблюдалась у 17,2% пациентов, проходивших лечение препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и у 2,9% пациентов группы плацебо (28,8% пациентов с рассеянным склерозом, проходивших лечение препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и 4,5% в группе плацебо; 5,4% пациентов с повреждением спинного мозга, которые проходили лечение препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и 1,4% в группе плацебо).
Изменений в типе побочных реакций при повторном применении не наблюдалось.
У пациентов с рассеянным склерозом, вовлеченных в пилотные исследования, не наблюдалось значительных различий в частоте обострений заболевания рассеянного склероза, рассчитанного за год (т.е., количество обострений рассеянного склероза на пациента в год): Ботокс — 0,23, плацебо — 0,20).
Среди пациентов, у которых не применяли катетеризацию, как основу для начала лечения, было инициировано катетеризацию у 38,9% пациентов после лечения препаратом Ботокс, 200 единиц-Аллерган и 17,3% плацебо.
Доля пациентов, которые прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций, в исследованиях составила 3,8% для препарата Ботокс и 1,2% для плацебо.
Первичный гипергидроз подмышечных впадин |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
|
Часто |
Головная боль и парестезия |
Сосудистые нарушения |
|
Часто |
Приливы |
Желудочно-кишечные нарушения |
|
Нечасто |
Тошнота |
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|
Часто |
Гипергидроз (повышенное потоотделение не в подмышечных впадинах), необычный запах кожи, зуд, подкожные узелки и облысение |
Скелетно-мышечные нарушения и нарушения соединителньой ткани |
|
Часто |
Боль в конечностях |
Нечасто |
Мышечная слабость, миалгия, артропатия |
Общие нарушения и реакции в месте введения |
|
Очень часто |
Боль в месте инъекции |
Часто |
Боль, отек в месте инъекции, кровоизлияния в месте инъекции, гиперчувствительность в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, астения и реакции в месте инъекции |
Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины) |
|
Инфекции и инвазии |
|
Нечасто |
Инфекция |
Психические расстройства |
|
Нечасто |
Ощущение тревоги |
Нарушения со стороны нервной системы |
|
Часто |
Головная боль |
Нечасто |
Парестезии, головокружение |
Нарушения со стороны органа зрения |
|
Часто |
Блефароптоз |
Нечасто |
Блефарит, боль в глазах, нарушение зрения |
Нарушения со стороны ЖКТ |
|
Нечасто |
Тошнота, сухость в ротовой полости |
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|
Часто |
Эритема |
Нечасто |
Уплотнение кожи, отек (лица, век, периорбитальной зоны), фотосенсибилизация, зуд, сухость кожи |
Скелетно-мышечные нарушения |
|
Часто |
Локализованная мышечная слабость |
Нечасто |
Мышечные судороги |
Общие нарушения и состояние места введения |
|
Часто |
Боль в области лица |
Нечасто |
Гриппоподобный синдром, астения, лихорадка |
Дополнительная информация
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
Клинические колебания во время повторного применения препарата Ботокс могут быть результатом:
- способа, которым врач проводит терапию;
- частоты проведения инъекции или задействованных для инъекции мышц или участков кожи;
- незначительного различия активности препарата Ботокс в связи со способом измерения активности каждого флакона;
- если инъекции вводят довольно близко одна от другой или доза слишком высокая, у пациента могут появиться антитела, которые будут снижать эффективность препарата Ботокс. Для ограничения такого риска интервалы между 2 курсами лечения должны составлять не менее 3 мес.
Не рекомендуется применение препарата Ботокс у пациентов:
- в возрасте до 18 или старше 65 лет;
- имевших какие-либо осложнения после в/м инъекций.
С осторожностью применять при:
- воспалении мышц или кожи в зонах, куда планируется делать инъекции;
- значительной слабости или истощении мышц, в которые планируется делать инъекции;
- наличии дисфагии (нарушение глотания) и затруднение глотания в анамнезе;
- доказательствах нервно-мышечных заболеваний (миастения гравис или синдром Итона — Ламберта);
- диагностированных боковом амиотрофическом склерозе или периферическом нейромышечном заболевании;
- закрытоугольной глаукоме;
- наличии у пациента операции или травмы головы, шеи, ног или грудной клетки в анамнезе;
- отсутствии значительного улучшения состояния через 1 мес после 1-го курса лечения.
- провести клиническое обследование, которое включает электромиографию, для выявления действия токсина на мышцу (или мышцы), в которую (которые) сделана инъекция;
- провести анализ причин неудачи (например неправильный выбор мышц для инъекции, недостаточная доза, неправильный метод инъекции, появление стойкой контрактуры, слабость мышц-антагонистов, появление антител, нейтрализующих токсин);
- провести повторную оценку целесообразности лечения ботулотоксином типа А.
При отсутствии любых побочных действий после 1-го курса лечения провести 2-й курс таким образом:
- провести коррекцию дозы (для устранения глабеллярных морщин применяют 40–50 единиц-Аллерган, учитывая данные анализа предыдущего неудачного лечения);
- использовать электромиографию;
- выдержать 3-месячный интервал между 2 курсами лечения.
Дети.
- у детей в возрасте старше 2 лет с детским церебральным параличом применяют для регулирования деформации стопы, вызванной спазмом мышц ноги;
- безопасность и эффективность препарата Ботокс в терапии блефароспазма, гемифациального спазма или цервикальной дистонии у детей (в возрасте до 12 лет) не изучали, поэтому препарат не рекомендуется применять у детей в возрасте до 12 лет;
- безопасность и эффективность препарата Ботокс для лечения недержания мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались, поэтому применение препарата для этой категории пациентов не рекомендуется;
- безопасность и эффективность препарата Ботокс для лечения хронической мигрени у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались, поэтому применение препарата для этой категории пациентов не рекомендуется;
- безопасность и эффективность препарата Ботокс в терапии первичного гипергидроза подмышечных впадин у детей и подростков в возрасте до 12 лет не исследовали, поэтому применение препарата у этой категории пациентов не рекомендуется. Безопасность и эффективность препарата Ботокс у детей в возрасте от 12 до 17 лет для лечения при сильном подмышечном гипергидрозе не изучали;
- безопасность и эффективность препарата Ботокс при устранении вертикальных морщин между бровями (глабеллярных морщин) у лиц в возрасте до 18 лет не изучали, поэтому применение препарата у лиц данной возрастной категории не рекомендуется.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Не применять сочетанно с аминогликозидными антибиотиками или спектиномицином, или другими лекарственными препаратами, нарушающими нервно-мышечную передачу, например нервно-мышечными блокаторами как деполяризующего (сукцинилхолин), так и недеполяризующего типа (тубокурарин), линкозамидами, полимиксинами, хинидинами, сульфатом магния и антихолинэстеразными средствами.
Эффект применения разных серологических типов нейротоксина ботулина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Чрезмерная нервно-мышечная слабость может быть усилена применением другого токсина ботулина до исчезновения действия предварительно примененного ботулотоксина.
Взаимодействия не изучали. О клинически значимых взаимодействиях не сообщалось.
Несовместимость. Поскольку изучение совместимости не проводили, этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
Передозировка препарата Ботокс является относительным понятием и зависит от дозы, зоны инъекции и основных свойств тканей. Никаких сообщений о случаях системной токсичности вследствие случайной инъекции препарата Ботокс не было. Случаи проглатывания препарата Ботокс неизвестны. Признаки передозировки не возникают сразу же после инъекции. После случайной инъекции или проглатывания Ботокса пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение нескольких недель. Мышечная слабость, возникающая в отдаленном от инъекции месте, может включать птоз, диплопию, нарушения глотания и речи, общую слабость и респираторные нарушения. Эти пациенты должны быть обследованы и немедленно получить необходимую медицинскую помощь, которая может включать госпитализацию.
При применении препарата в повышенной дозе возникает общий и полный паралич мышц. При поражении мышц ротовой части глотки и пищевода может развиться аспирационная пневмония. Если возник паралич дыхательных мышц, необходимо проводить интубацию трахеи и ИВЛ для востановления функции дыхания.