Assessment of intralesional injection of botulinum toxin type A injection for hypertrophic scars

Alhasan M Elhefnawy

Department of Dermatology and Venereology, Faculty of Medicine, Ain Shams University, Cairo, Egypt

Гипертрофические рубцы это фибропролиферативные расстройства, которые обычно развиваются после травм кожи. [1] Пациентов беспокоят физические деформации, ограниченный диапазон движения, боль и зуд. [2] Эти рубцы развиваются примерно в 50% случаев после хирургических операций и в более чем 50% случаев после заживления глубоких ожогов. [3] Некоторые локализации более предрасположены к их появлению из-за повышенного натяжения кожи, например такие как грудь и спина. [4] Эти шрамы являются результатом нарушения в фундаментальном процессе заживления ран, которая включает гемостаз, воспаление, пролиферации и процесс ремоделирования. [5] Только гипертрофированные рубцы имеют миофибробласты с альфа активностью гладких мышц, которые, как полагают, является важным элементом в патогенезе контрактуры. [6] Точный этиопатогенез гипертрофических рубцов до сих пор неизвестен. [7] Различные способы лечения, включая хирургическое иссечение, инъекции стероидов, лучевую терапию, лазерную и прессотерапия, часто не дают удовлетворительных терапевтических результатов.

Ботулинический токсина типа А представляет собой экзотоксин анаэробной спорообразующие бактерии Clostridium botulinum. Он стал полезным инструментом для лечения гиперактивности мышц лица. Он действует путем ингибирования экзоцитоза ацетилхолина, что приводит к мышечной слабости. [8] Несмотря на то, что первоначальные исследования были сосредоточены на расслаблении гиперактивных скелетных мышц, стало ясно, что ботулинический токсин эффективен в лечении других расстройств. Проводятся исследования по применению ботулотоксина в лечении ахалазии, анальных трещин и гиперактивности мочевого пузыря, для купирования вегетативных расстройств, таких как первичный гипергидроз. Это привело к исследованию дополнительных механизмов действия ботулотоксина, помимо ингибирования высвобождения ацетилхолина. [9]. В ряде работ сообщили, что ботулинический токсин типа А может свести к минимуму образование рубцов на лице, уменьшая мышечное напряжение, которое влияет на заживление раны. Это может привести к изменениям в мышечных веретенах, которые могли бы привести к альтерации сенсорного входа и изменениям клеточного цикла фибробластов в гипертрофическом рубце. [10], [11]
 

В исследование было включено двадцать пациентов с гипертрофическими рубцами, которые посещали клинику в период с мая по ноябрь 2013 г. Исследование было одобрено комитетом по институциональной этике. Процедура была разъяснена пациентов и было получено информированное согласие. У всех пациентов был собран анамнез и все прошли клиническое обследование. 
В исследование были включены пациенты старше 18 лет, у которых гипертрофические рубцы наблюдались более года. Критерии исключения: беременность, период лактации, местная инфекция, пациенты, принимающие ретиноиды или анаболические стероиды, страдающие тяжелыми системными заболеваниями, предшествующие нервно-мышечные и сердечно-сосудистые заболевания, пациенты с нереалистичными ожиданиями, предшествующее лечение гипертрофических рубцов.

Пациенты получали внутриочаговое введение ботулинического токсина типа А в качестве монотерапии. Внутриочаговая инъекция ботулинического токсина типа А (Ботокс Allergan ®, Ирвин, штат Калифорния, США. 100 U вакуумный порошок в флаконе одноразового использования, восстановленный разведением в 2 мл стерильного 0,9% физиологического раствора до концентрации 4 Ед / 0,1 мл). Препарат вводили один раз в месяц в течении трех месяцев в тело рубца до незначительного видимого побеления. Дозу доводили до 2,5 ед/см 3 рубца, не более 100 единиц за сессию. Фотографии рубцов были сделаны до и сразу после каждого сеанса лечения, а также на 3-м и 6-м месяце после последнего сеанса лечения.

 На шестом месяце наблюдения пациенты оценивали изменения по 5-балльной шкале (0 - никакого улучшения; 1 - незначительное (до 25%); 2 - умеренное (до 26-50%); 3 - хорошее (51-75%); или 4 - отличное (76-100%)). Также по 5-бальной шкале оценивалась динамика следующих симптомов: эритема, плотность, зуд. В течении периода наблюдения отслеживали развитие каких-либо осложнений, таких как боль, кровотечение, отек, эритема, гипопигментация, гиперпигментация, присоединение вторичной инфекции и рецидив. 

  Результаты исследования были проанализированы с использованием Statistical Package for Social Science version 20 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) и были признаны достоверными.

В исследование были включены 14 мужчин и 6 женщин, средний возраст составлял 23,9 ± 5,4 лет (диапазон 19-35 лет). Возраст гипертрофических рубцов составлял 1,9 ± 0,84 лет (от 1-3 лет ), а средний размер 2,85 ± 1,4 см 3 (диапазон 1.25-6.0 см3 ). У шести пациентов гипертрофические рубцы были на лице и шее, у четырех на груди и плечах, а остальных десяти на конечностях.

Исследователями в 14 случаях результат лечения был оценен как "хороший" и в 6 случаях как "отличный". 12 пациентов оценили результат лечения как "хороший" и 12 как "отличный". Также обратила на себя внимание значительное уменьшение выраженности эритемы до и после лечения (от  3,2 ± 0,78  до 1,0 ± 0,66 (Р = 0,000). Случаев возникновения осложнений или рецидивов не было.   

Обсуждение 

Данное исследование продемонстрировало способность ботулинического токсина типа А значительно уменьшить эритему, уплотнение и зуд с улучшением общего внешнего вида гипертрофического рубца.

 Как предполагают, действие ботулинического токсина типа А на гипертрофический рубец может быть связано с временной денервацией гладких мышечных волокон, снижающих напряжение в рубцовой ткани. При уменьшении напряженности в рубце постепенно изменяется функциональное состояние фибробластов, что приводит к снижению секреции биологически активных медиаторов и, соответственно, уменьшению синтеза внеклеточного матрикса и коллагена.

Исследование  Zhibo and Miaobo in vitro показали, что более высокий процент фибробластов в непролиферативной фазе (G0 и G1) был при добавлении ботулинического токсина типа А (64%) по сравнению с контрольной группой (36%). Они же подтвердили способность ботулинического токсина типа А снижать экспрессию трансформирующего фактора роста β1 в келоидных фибробластах, который является основным регулятором в патогенезе развития гипертрофических рубцов. 

Уменьшение высвобождения субстанции Р под действием ботулинического токсина типа А способствует уменьшению эритемы, боли и зуда.  Однако не во всех исследованиях доказана терапевтическая роль ботулотоксина при лечении келоидных рубцов. 

Ряд других клинических исследований также подтверждает положительное влияние ботулотоксина на рубцовую ткань гипертрофического рубца, а ряд не находит признаков достаточного улучшения.  

Заключение

Данное исследование подтверждает вывод о том, что ежемесячные внутриочаговые инъекции ботулинического токсина типа А на протяжении трех месяцев улучшают внешний вид рубцов, способствуют уменьшению эритемы, плотности и зуда в гипертрофических рубцах. Это новый и перспективный терапевтический агент без значимых побочных эффектов. 

1.	Meenakshi J, Jayaraman V, Ramakrishnan KM, Babu M. Keloids and hypertrophic scars: A review of literature. Indian J Plast Surg 2005;38:175-9.
2.	Gassner HG, Sherris DA, Otley CC. Treatment of facial wounds with botulinum toxin A improves cosmetic outcome in primates. Plast Reconstr Surg 2000;105:1948-53.
3.	Rodero MP, Khosrotehrani K. Skin wound healing modulation by macrophages. Int J Clin Exp Pathol 2010;3:643-53.
4.	Yagi KI, Dafalla AA, Osman AA. Does an immune reaction to sebum in wounds cause keloid scars? Beneficial effect of desensitisation. Br J Plast Surg 1979;32:223-5.   [PUBMED]
5.	Rahban SR, Garner WL. Fibroproliferative scars. Clin Plast Surg 2003;30:77-89.
6.	Baur PS, Larson DL, Stacey TR. The observation of myofibroblasts in hypertrophic scars. Surg Gynecol Obstet 1975;141:22-6.   [PUBMED]
7.	Shaffer JJ, Taylor SC, Cook-Bolden F. Keloidal scars: A review with a critical look at therapeutic options. J Am Acad Dermatol 2002;46 2 Suppl: S63-97.
8.	Naumann M, So Y, Argoff CE, Childers MK, Dykstra DD, Gronseth GS, et al. Assessment: Botulinum neurotoxin in the treatment of autonomic disorders and pain (an evidence-based review): Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2008;70:1707-14.
9.	Aoki K. Pharmacology, immunology and current developments. In: Benedetto A, editor. Botulinum Toxin in Clinical Dermatology. Vol. 3 Ch. 1. UK: Taylor and Francis; 2006. p. 16.
10.	Aoki KR. Botulinum toxin: A successful therapeutic protein. Curr Med Chem 2004;11:3085-92.
11.	Zhibo X, Miaobo Z. Botulinum toxin type A affects cell cycle distribution of fibroblasts derived from hypertrophic scar. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2008;61:1128-9.   [PUBMED]
12.	Hackett R, Kam PC. Botulinum toxin: Pharmacology and clinical developments: A literature review. Med Chem 2007;3:333-45.
13.	Scheffer AR, Erasmus C, van Hulst K, van Limbeek J, Jongerius PH, van den Hoogen FJ. Efficacy and duration of botulinum toxin treatment for drooling in 131 children. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010;136:873-7.
14.	Nordlund JJ. Keloids and hypertrophic scars. Arch Dermatol 2000;137:77.
15.	Xiao Z, Qu G. Effects of botulinum toxin type a on collagen deposition in hypertrophic scars. Molecules 2012;17:2169-77.
16.	Zhibo X, Miaobo Z. Intralesional botulinum toxin type A injection as a new treatment measure for keloids. Plast Reconstr Surg 2009;124:275e-7e.
17.	Xiao Z, Zhang F, Lin W, Zhang M, Liu Y. Effect of botulinum toxin type A on transforming growth factor beta1 in fibroblasts derived from hypertrophic scar: A preliminary report. Aesthetic Plast Surg 2010;34:424-7.
18.	Gassner HG, Brissett AE, Otley CC, Boahene DK, Boggust AJ, Weaver AL, et al. Botulinum toxin to improve facial wound healing: A prospective, blinded, placebo-controlled study. Mayo Clin Proc 2006;81:1023-8.
19.	Maderal AD, Tang JC, Vivas AC, Viera MH. Hypertrophic scars and keloids, part 2: Newer and investigational therapies. Cosmet Dermatol 2012;25:373-9.
20.	Haubner F, Leyh M, Ohmann E, Sadick H, Gassner HG. Effects of botulinum toxin A on patient-specific keloid fibroblasts in vitro. Laryngoscope 2014;124:1344-51.
21.	Viera MH, Amini S, Valins W, Berman B. Innovative therapies in the treatment of keloids and hypertrophic scars. J Clin Aesthet Dermatol 2010;3:20-6.
22.	Xiao Z, Zhang F, Cui Z. Treatment of hypertrophic scars with intralesional botulinum toxin type A injections: A preliminary report. Aesthetic Plast Surg 2009;33:409-12.
23.	Gauglitz GG, Bureik D, Dombrowski Y, Pavicic T, Ruzicka T, Schauber J. Botulinum toxin A for the treatment of keloids. Skin Pharmacol Physiol 2012;25:313-8.